Кофеїн. Частина 3: Перестороги та дозування

Продовжуємо нашу кофеїнову сагу! Ми вже розібралися із базою та поговорили про чудові новини зі світу кофеїну. Настав час для серйозної розмови, яка любителям кофеїну може не сподобатися. І до цієї когорти я абсолютно чесно й відверто відношу себе. Було би, звісно, славненько, позбирати купу джерел на підтримку кофеїну й поставити на тому крапку, але це було би щонайменше не чесно, а, якщо чесно, ще й — безвідповідально. Я вірю в те, що всі ми тут дорослі люди, які мають право на цілісну картину, аби вирішити для себе скільки та як вживати кофеїн; або не вживати. Для багатьох із нас, особливо в моменті, це може так не відчуватися, але кофеїн — це не вода й не повітря, без нього справді можна жити. Та то — досить добре жити й гарно спати при тому. На цій ноті пропоную, без розминок і додаткових викрутасів перейти до розгляду кепських новин про кофеїн: якщо вам здавалося, що не так усе барвисто в кофеїновому царстві, то вам, скоріше за все, не здавалося.

Перш, ніж ми традиційно зануримося в наявну наукову та популярну літературу щодо питання, дозволю собі невеличку доповідь про власний досвід утримання від кофеїну. Для мене особисто найбільше відкриття безкофеїнового життя — драматично кращий — із усіх боків при тому — сон. По-перше, я засинаю у середньому за менш, ніж 5 хвилин, коли не п’ю каву. По-друге, я прокидаюся загалом суб’єктивно свіжішою. При цьому важливо зазначити, що вже кілька років я сплю без будильника; на кофеїні чи без нього, я прокидаюся зазвичай десь між 6:40 і 7:40 ранку (залежить від того, у якому я періоді циклу, від того, наскільки активною я була напередодні, від погоди та ще, переконана, від багатьох інших факторів), але без кофеїну мені чується більше виспаності в організмі. У свої кофеїнові періоди натомість я отримую свою “виспаність” тільки після неї — моєї єдиної, любимої, цінної та неповторної — ранкової порції кави. Ще одна примітка щодо частоти. Навіть коли я п’ю каву, то не більше, ніж одну чашку на день і не пізніше, ніж 10 ранку. Навіть якщо випиваю опівдні, мені уже буває складно заснути, хоча намагаюся я це зробити через 12 годин після прийому кофеїну (лягаю спати стабільно в районі 10ї вечора)! І, по-третє, завершуючи мої особисті спостереження впливу кофеїну на сон, без кави в моє життя приходить запам’ятовування снів! Таке в мене, коли я п’ю каву, трапляється доволі рідко.

Ще одне, не менше, ніж справа сну, моє особисте суб’ктивне емпіричне відкриття безкофеїного життя — стан шкіри. Обличчя якесь менш пожамкане чи що, коли я відмовляюся від кофеїну, особливо зранку. І темні кола під очима також сильно зменшуються. Але то мої особисті дані. У науці це називається окремим кейсом, який може абсолютно нічого не говорити про те, як воно в інших. Тому давайте дивитися на дослідження проведені не мною і не наді мною.

Цей сон, цей сон, на кофеїні — інший

У статті про кофеїнову базу ми вже говорили про механізм його дії: зокрема про те, як він “сідає на аденозиновий стільчик” чим підвищує бадьорість та зменшує сонливість. Розуміючи цей механізм виникає цілком релевантне питання — скільки кофеїн може там сидіти. Колись же нам і спати треба. Так от, рівень циркулюючого кофеїну сягає свого піку приблизно через тридцять хвилин після перорального (тобто через рот) прийому. Тобто ми випили свій фільтр і за десь півгодини нас “взяло” найдужче: то кофеїн міцно тримається за аденозиновий рептор і ще, мабуть, відштовхує своїми мікроскопічними молекулярними ручками й ніжками аденозин, який до того рецептора доступу не отримав. І ця стійкість кофеїну в нашій системі може бути проблематичною. У фармакології, наприклад, для позначення ефективності дії препарату використовують термін «період напіврозпаду»: це час, який потрібен організму, щоби переробити 50 відсотків концентрації препарату. Середній період напіврозпаду кофеїну становить п'ять-сім годин. Скажімо, якщо ви випили чашку кави після вечері, близько 19:30, це означає, що станом на 1:30 ночі десь 50 відсотків цього кофеїну все ще може бути активним і циркулювати по тканинах вашого мозку. Іншими словами, до 1:30 робота із очищення системи від кофеїну, спожитого після вечері буде завершена всередньому лише наполовину [1]. Якби я то знала раніше, клянуся, не вечеряла би кавою. Ну тобто я завжди знала, що пити каву наніч — погана ідея, але не знала, наскільки погана. Пам’ятаю, у свої анорексичні роки (я була молодша й сильно дурніша), я пила каву замість сніданку, обіду та вечері. Вона, власне, й була моїми сніданком, обідом та вечерею. І при тому я ще й дивувалася, чого це я, бувало, не могла заснути до ранку. Сказати, що мені то йшло на користь важко, хоча енергія на життя звідкись бралася — за що я неймовірно вдячна своєму тілові. Але більше я так не експериментую.

Доволі свіжий (2023 року) мета-аналіз літератури щодо вливу кофеїну на сон показав, що вживання кофеїну як способу менеджети недостатній сон може погіршити як якість, так і кількість сну [2]. Не хочу бути отою противною, яка зараз скаже: “Пам’ятаєте, я казала, що проблема недосипу не вирішується кавою”, тому нічого не казатиму, думаю, ви й без того вловили суть повідомлення. За результатами вищезгаданого дослідження, споживання кофеїну скорочує загальний час сну на 45 хвилин і зменшує його ефективність на 7%; при цьому людям на кофеїні потрібно на 9 хвилин більше часу, аби заснути (затримка початку сну), і вони прокидаються ще в середньому на 12 хвилин після того, як уже заснули (пробудження після початку сну). Крім того, вживання кофеїну збільшує тривалість і частку легкого сну та зменшує тривалість і частку глибокого сну [2]. Не вдаючися тут у деталі, все ж варто зазначити, що саме він — глибокий сон — та частина відпочинку, що відіграє архіважливу роль для навчання та пам’яті, та відновлення усіх аспектів здоров’я тіла, від серцево-судинної та дихальної систем до метаболізму, енергетичного балансу та імунної функції [1]. Не раз, зокрема, було показано, що люди, які систематично недосипають мають ослаблену імунну систему й, відповідно, частіше хворіють. Більше того, коли ми вже захворіли, ми спимо по-іншому (мабуть, усі знайомі із глибиною сну під час грипу або подібної хворі). Виглядає на те, що це далеко невипадково. Науковці припускають, що зміни в архітектурі сну під час хвороби філігранно пристосовані для підтримки гарячки, що, у свою чергу, допомагає бороти інфекцію [3]. Ніколи не припиню вражатися красі процесів, які ми, не задумуючись, звикли називати простим іменником із двох складів “тіло”. Абсолютно дивовижні речі робить це наше людське тіло — причому цілодобово, у здоров’ї та коли хворіє. Тіло мало би бути дієсловом.

У тому, як кофеїн впливає на сон є багато індивідуальних особливостей, у тому числі генетичних, які ми більш детально розглянемо в частині про інструкцію до кофеїну нижче. Але загалом є підстави вважати, що сон старших людей може бути більш чутливим до кофеїну порівняно із молодшими людьми [5] [1]. Це я точно відчула на собі. Із віком моєму організмові, здається, стало потрібно більше часу на метаболізм кофеїну. Раніше я могла вечеряти кавою і все одно, можливо, не одразу, але засинати. Зараз таке не проходить.

Кофеїн виводиться із нашої системи за допомогою ферменту в печінці (як завжди, чудова невтомна печінка працює над нейтралізацією наркотиків), який називається цитохром P450 1A2. Деякі люди генетично мають більш ефективну версію цього ферменту, що дозволяює їхнім печінкам швидше прибирати кофеїн із крові. Інші, проте, мають більш повільну версію цитохрому Р450 1А2, тому їхній системі буває потрібно набагато більше часу, щоби метаболізувати ідентичну кількість кофеїну [1]. Не знаю, чи в мене був кльовий печінковий фермент, здатний ефективно переробляти кофеїн за кілька годин, а я його безконтрольним вживанням кави занапастила, чи то мені видали від народження слабенький, але точно знаю, що здатність організму переробляти кофеїн змінюється — щонайменше із віком, і це, скоріше за все, тільки один із факторів. Тому є сенс ніжно це враховувати.

Коли серце б’ється якось дивно

Минулого року через затяжний кашель, який не змогли пояснити кілька лікарів і флюрографія, і не змогли зупинити кілька курсів традиційних ліків, я опинилася в кабінеті акупунктури. Якось окремо напишу про акупунктуру, її досі загалом вважають “альтернативною” медициною, але коли щось допомагає, навіть якщо методом включення твоєї системи плацебо-ефекту, і тобі легшає, то, як на мене, це і медицина, тільки зараз не про це. Однією із діагностичних технік акупуктури, є вимірювання пульсу. Перед тим, як тебе поштрикають тонюсінькими голочками, зазвичай тебе попросять показати язик та поміряють — старим дідівським методом — твій пульс. Моя акупунктиристка, коли поміряла вперше мій пульс, каже: “Уууу, тобі із таким пульсом краще каву не пити”. На що мені довелося зізнатися, що в той день я її як раз і не пила. Акупунктуристка зупинилася на секунду й додала: “Воу, ну тоді краще взагалі не пити.” Зовсім я каву не перестала пити; обережно, не більше чашки на день, але таки пила її. Навіть кількох інших лікарів на щорічному медогляді запитала, чи можна мені пити каву. Усі, як один, спершу насуплювалися й перепитували, а скільки ж то я кави на день випиваю, що питаю. І коли чули, що не більше, ніж чашку, махали рукою і казали: “Тю, одна чашка — ніколи не біда.” Мене, звісно, такий підхід максимально влаштовував, але я чудово знаю, як може калатати серце навіть після однієї чашки кави. Хоча, знову ж, то тільки мій кейс, однак, судячи із розмов із подругами, він далеко не одинокий. Тож давайте глянемо на те, що говорить література.

При вживанні кофеїну в людей, які зазвичай не призвичаєні до нього, в організмі, зазвичай, відбуваються наступні зміни: 1) зростає артеріальний тиск; 2) збільшується частота серцевих скорочень, процес що також відомий за назвою “тахікардія”; 3) відбувається збільшення рівня епінефрину (він же — адреналін) та норепінефрину (він же — норадреналін) у крові; вони обидва — важливі нейромедіатори та гормони, які беруть участь у реакції організму на стрес; 4) збільшується активність реніну в крові, ферменту, який виробляють нирки і який грає важливу роль у регулюванні артеріального тиску; 5) збільшується кількість катехоламінів (таких як епінефрин та норепінефрин) у сечі, що вказує на посилену активність симпатичної нервової системи (та, що відповідає за реакцію ТБ: “тікати або битися” [7]. Проте, як говорять автори статті “Толерантність до гуморальних і гемодинамічних ефектів кофеїну у чоловіків”, майже цілковита толерантність, із точки зору тих самих гуморальних і гемодинамічних змінних у крові та сечі, розвивається протягом перших 1-4 днів кофеїну. І авторам не вдалося продемонструвати жодного довгострокового впливу кофеїну на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, активність реніну в плазмі та катехоламіни в плазмі або сечі [7]. І це насправді — хороші новини, щонайменше для чоловіків.

У літературі також можна зустріти наступні пояснення того, чому не варто сильно паритися про ризики довгострокового підвищення кров'яного тиску та інших серцевих проблем у контексті кофеїну. Збільшення кров'яного тиску в результаті вживання кофеїну приписується периферійній вазоконстрикції, тобто звуженню кровоносних судин віддалених від серця, наприклад, у кінцівках. І до того ж це все не опосередковано збільшенням активності симпатичних нервів (тих, що про “тікати або битися”). Відтак, стверджують дослідники, регулярне споживання кави в цьому контексті — цілком безпечне [8]. На додачу, аналіз великих когортних досліджень показує, що ані кофеїн, ані кава ймовірно не збільшують ризик розвитку фібриляції передсердь (специфічний тип аритмії, яка може викликати біль у грудях, запаморочення та втому) [9].

Деякі дослідження застерігають про ризики надмірного вживання кофеїну: зокрема, є свідчення, що вживання 4+ чашок кави, холодного або гарячого чаю на день пов’язане з підвищеним ризиком смертності у людей із серцево-судинними захворюваннями; проте 1-3 чашки на день гарячого чаю, кави без кофеїну можуть знизити загальний ризик смертності [12].

Так само, як у частині 2 цієї саги я розбавляла красу хороших новин пересторогами, і тут виходить додати трошки надії у потенційний розпач від кепських новин. Але, знову таки, не забуваймо, що: а) наука ще дуже багато чого не знає (я, наприклад, ще не бачила досліджень ефекту кави на серцевосудинну систему жінок із двома дітьми, що живуть посеред війни та мають схильність до панічних атак) і б) ми можемо жити в епоху зміни наукових парадигм у тому числі й щодо кави. Тому найніжніша порада, яку я можу тут запропонувати — слухати, у першу чергу, своє серце. І це, у даному випадку, не метафора.

Чи може від кави бути тривожно

Коротка відповідь — так, може. Є підстави вважаєти, що кофеїн має тривогогенні та панікогенні властивості, особливо виражені у пацієнтів із панічним розладом, однак наразі механізм того, як саме кофеїн пов’язаний із тривожністю та панічними атаками залишається невизначеним [13]. Мета-аналіз ефекту кофеїну на тривожність та панічні атаки в пацієнтів із панічним розладом, наприклад, засвідчив, що у 9 різних дослідженнях панічних атак 51,1% пацієнтів мав панічні атаки після вживання кофеїну, і жодного після прийому плацебо (всього йдеться про 237 пацієнтів). При цьому йшлося про досить високі дози кофеїну (5+ чашок кави). У таких дозах, крім виклику панічних атак у пацієнтів з панічним розладом, кофеїн схильний збільшувати рівень тривожності як у пацієнтів з цим недугом, так і у дорослих без цього діагнозу [13].

При цьому, знову трошки хороших новин, помірне споживання кофеїну (< 6 чашок/день) асоціюється з меншою кількістю депресивних симптомів, меншою кількістю когнітивних збоїв і меншим ризиком самогубства. Проте варто зважати на те, що його потенційний терапевтичний вплив на депресію та РДУГ вивчено недостатньо. І навпаки, у деяких випадках високі дози кофеїну можуть викликати психотичні та маніакальні симптоми, а частіше — тривогу, про що ми вже поговорили вище. При цьому пацієнти з панічним розладом і соціальним тривожним розладом особливо чутливі до тривогогенних ефектів кофеїну [14].

Особисто мені від кави тривожніше не стає, у мене просто серце калатає іноді так, що виникає вторинна тривожність. Проте знаю людей, які емпірично для себе з’ясували, що так, кава доливає олії у їхній вогонь тривожності. Тому, знову таки, слухайте свої сигнали, а не просто опирайтеся на наукову літературу, навіть якщо вона якісна.

Ефект звикання та ефект відміни

Досить очевидна й насправді кепська новина про кофеїн, хоча насправді, для багатьох, хто пробував довго пити каву, а потім припинити це зовсім навіть не новина, це — ефект відміни. Залежність від кофеїну офіційно не визнана розладом, пов’язаним із вживанням психоактивних речовин, але попри відсутність офіційного статусу це реальність для багатьох людей, що характеризується сильною тягою та бажанням кофеїну, симптомами кофеїнової абстиненції, толерантністю до кофеїну, а також постійним вживанням кофеїну, незважаючи на можливі хронічні особисті проблеми, спричинені дією кофеїну [10]. Серед симптомів відмови — наступний хіт-парад недугів: головний біль, втома, зниження енергії/активності, зниження пильності, сонливість, зниження задоволеності, депресивний настрій, труднощі зосередження, дратівливість і туман/неясність голови. Крім того, визнані такими, що можна віднести до категорії симптомів відмови — грипоподібні стани типу нудоти/блювання та болю й скутості м’язів. При цьому в експериментальних дослідженнях частота виникнення головного болю становила 50% (я точно була би в тих 50%, навіть заздрю тим, кому просто зниження бадьорості видають). Як правило, початок симптомів спостерігався через 12-24 годин після утримання, із піком інтенсивності через 20-51 годину. Симптоми можуть тримати протягом 2-9 днів (тут мені пощастило, на 3й день мене відпускає зазвичай). Крім того, у загальному частота або тяжкість симптомів зростає зі збільшенням добової дози; але утримання навіть від таких низьких доз, як 100 мг/день (це мій варіант), — все одно викликало симптоми [11].

Отакий непростий звір цей кофеїн: вживаєш — і тобі добре. Як тільки захотіла краще спати й менше тахікардії — страждай три дні. Ну що ж, паскудні, але принаймні прозорі умови в цього контракту.

Шкірне питання

Оскільки мій власний досвід показав цікаві, хоча, можливо, помітні тільки мені, зміни в стані шкіри, я полізла шукати тому пояснення. І воно знайшлося. Принаймні в одному дослідженні 2014 року було показало, що кофеїн пригнічує виробництво колагену в людських шкірних фібробластах. Це пригнічення було пов'язане з активністю ферменту пролідази: кофеїн значно знижував активність цього ферменту [15].

До шкірного питання також можна віднести сечогінні властивості кави [16], через які шкіра може бути дещо зневодненою. Скоріше за все, через це рекомендують пити достатньо води.

Не знаю, чи насправді кава старить шкіру, мабуть, багато чого залежить від дози та загалом стилю життя. Наприклад, не надто справедливо звинувачувати каву в тому, що вона робить нас на вигляд старішими, якщо намагатися нею компенсувати недосип: невиспана шкіра навіть якщо на каві — все одно невиспана шкіра.

Але завершу шкірне питання на позитивній ноті: досить цікавим є місцеве застосування кави. Наприклад, на полицях магазинів є багато кремів та шампунів із кофеїном, які обіцяють доставку антиоксидантних властивостей — без участі боротьби за аденозинові рецептори.

Летальний ефект

На жаль, є дані про випадки кофеїнової токсичності [17] та навіть смерті, пов’язаної із вживанням кофеїну [18]. Це доволі поодинокі кейси, що зазвичай включають надзвичайно високе споживання кофеїну в поєднанні з іншими наркотиками та алкоголем [18]. Також із серйозними побічними ефектами частіше асоціюються продукти, що містять кофеїн, такі як енергетичні напої та препарати для зниження ваги [19]. При цьому загалом вживання енергетичних напоїв не становить ризику для населення — через доволі низьку поширеність споживання. Однак на індивідуальному рівні підлітки, дорослі (20-64 роки) і жінки (16-44 роки) частіше перевищували рівень несприятливих ефектів, вживаючи енергетичні напої в поєднанні з продуктами, що містять кофеїн [20]. Не забуваймо, що кофеїн — не тільки в каві, тому запивати фільтр редбулом у більшості випадків не надто чудова ідея.

Кому, коли, скільки: інструкція до кофеїну

Подейкують Парацельс колись сказав, що все – отрута, все – ліки; те й інше визначає доза. Точніше кофеїн і не опишеш.

Докази, що доступні нам зараз, загалом показують, що для здорової дорослої людини споживання до 400 мг кофеїну на день НЕ пов’язане із явними несприятливими наслідками для серцево-судинної системи, поведінковими афектами, впливами на репродуктивність і розвиток, а також гострими наслідками для стану кісток. Для здорових вагітних жінок споживання до 300 мг кофеїну на день, як правило, не пов’язане із негативними наслідками для репродуктивної функції та розвитку дитини. Для дітей та підлітків, за свідченням наявних даних, доза кофеїну не повинна перевищувати 2,5 мг кофеїну/кг маси тіла/день (це 100мг для людини вагою 40кг) [4].

Через скорочення загального часу сну, каву (107 мг кофеїну на 250 мл) слід вживати щонайменше за 8,8 години до сну, а якщо ви вживаєте кофеїн перед тренуванням (217,5 мг) слід це робити щонайменше за 13,2 години до сну. Таким чином можна потенційно пом’якшити шкідливого впливу кофеїну на сон [2].

Оптимальна доза для підвищення спортивних результатів становить 3–6 мг на кілограм маси тіла (приблизно 200–400 мг для людини вагою 70 кг), яку рекомендують вжити приблизно за 60 хвилин до тренування [21].

Такі ресурси як Caffeine Informer та Caffeine chart можуть допомогти із математикою кофеїну в тому, що ми споживаємо. Але ось приблизний орієнтир (не забуваймо, що кількість кофеїну в кофеїновій жуйці визначити досить легко, ця інформація зазвичай на упаковці, а от із кавою-чаєм усе значно складніше й залежить від багатьох факторів, у тому числі методу заварювання):

Важливо брати до уваги те, що наведені рекомендації — максимально узагальнена картина, яка досить мало в реальному житті співвідноситься із специфічним біографічним випадком. Про них дійсно корисно знати, але завжди пам’ятати, що вони — статистична модель. А статичничних моделей у природі не існує. На те, як конкретна людина — Хельґі, Маша, Іра — живі істоти, а не статистичні моделі — реагуватимуть на каву впливатиме тьма факторів. Серед них — наш генетичний матеріял. Зокрема фермент цитохром P450 1A2, про який ми говорили вище, і який відповідає приблизно за 95% метаболізму кофеїну, кодується геном CYP1A2. Різні варіанти цього гена змушують людей бути “повільними” або “швидкими” метаболізаторами кофеїну [22].

Варіанти гена ADORA2A, який кодує білок рецептора аденозину A2A, у свою чергу, впливають на здатність кофеїну перешкоджати зв’язуванню аденозину з рецепторами аденозину (пам’ятаєте нашу історію про стільчик). Через це люди мають “високу” або “низьку” чутливість до кофеїну [22]. Це може впливати на схильність людини до виникнення тривожності та порушень сну після споживання кофеїну [6].

Подяки

Я дуже сподіваюся, що ця велика сага із щонайменше трьох частин допоможе вам побудувати здорові стосунки із кофеїном, у каві та поза нею. Дякую, що чекали на нові серії та досліджували тут цю тему разом зі мною. Бережіть себе, будь ласка, іноді навіть від кави.

Подякувати за цей матеріал

Попередні серії кавової саги:

Кавова, точніше кофеїнова сага. Частина 1: База

Кавова, точніше кофеїнова сага. Частина 2: Хороші новини

Джерела:

1 — Walker, Matthew. Why We Sleep: Unlocking the Power of Sleep and Dreams. Scribner.

2 — Gardiner C, Weakley J, Burke LM, Roach GD, Sargent C, Maniar N, Townshend A, Halson SL. The effect of caffeine on subsequent sleep: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2023 Jun;69:101764. doi: 10.1016/j.smrv.2023.101764. Epub 2023 Feb 6. PMID: 36870101.

3 — Imeri, L., Opp, M. How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci 10, 199–210 (2009). https://doi.org/10.1038/nrn2576

4 — Wikoff D, Welsh BT, Henderson R, Brorby GP, Britt J, Myers E, Goldberger J, Lieberman HR, O'Brien C, Peck J, Tenenbein M, Weaver C, Harvey S, Urban J, Doepker C. Systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children. Food Chem Toxicol. 2017 Nov;109(Pt 1):585-648. doi: 10.1016/j.fct.2017.04.002. Epub 2017 Apr 21. PMID: 28438661.

5 — Clark I, Landolt HP. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Med Rev. 2017 Feb;31:70-78. doi: 10.1016/j.smrv.2016.01.006. Epub 2016 Jan 30. PMID: 26899133.

6 — Yang A, Palmer AA, de Wit H. Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine. Psychopharmacology (Berl). 2010 Aug;211(3):245-57. doi: 10.1007/s00213-010-1900-1. Epub 2010 Jun 9. PMID: 20532872; PMCID: PMC4242593.

7 — Robertson D, Wade D, Workman R, Woosley RL, Oates JA. Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man. J Clin Invest. 1981 Apr;67(4):1111-7. doi: 10.1172/jci110124. PMID: 7009653; PMCID: PMC370671.

8 — Butler JM, Frampton CM, Moore G, Barclay ML, Jardine DL. Immediate effect of caffeine on sympathetic nerve activity: why coffee is safe? A single-centre crossover study. Clin Auton Res. 2023 Dec;33(6):623-633. doi: 10.1007/s10286-023-00967-5. Epub 2023 Aug 20. PMID: 37598402; PMCID: PMC10751260.

9 — Krittanawong C, Tunhasiriwet A, Wang Z, Farrell AM, Chirapongsathorn S, Zhang H, Kitai T, Mehta D. Is caffeine or coffee consumption a risk for new-onset atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2021 Oct 13;28(12):e13-e15. doi: 10.1177/2047487320908385. Epub 2020 Mar 18. PMID: 34647581.

10 — Caffeine, researched by Thomas Solomon, PhD, Fact-checked by Nick Milazzo, MSc, MPH; https://examine.com/supplements/caffeine/

11 — Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004 Oct;176(1):1-29. doi: 10.1007/s00213-004-2000-x. Epub 2004 Sep 21. PMID: 15448977.

12 — Zheng H, Lin F, Xin N, Yang L, Zhu P. Association of Coffee, Tea, and Caffeine Consumption With All-Cause Risk and Specific Mortality for Cardiovascular Disease Patients. Front Nutr. 2022 Jun 23;9:842856. doi: 10.3389/fnut.2022.842856. PMID: 35811963; PMCID: PMC9261910.

13 — Klevebrant L, Frick A. Effects of caffeine on anxiety and panic attacks in patients with panic disorder: A systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2022 Jan-Feb;74:22-31. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2021.11.005. Epub 2021 Dec 2. PMID: 34871964.

14 — Lara DR. Caffeine, mental health, and psychiatric disorders. J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 1:S239-48. doi: 10.3233/JAD-2010-1378. PMID: 20164571.

15 — Donejko M, Przylipiak A, Rysiak E, Głuszuk K, Surażyński A. Influence of caffeine and hyaluronic acid on collagen biosynthesis in human skin fibroblasts. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 15;8:1923-8. doi: 10.2147/DDDT.S69791. PMID: 25342885; PMCID: PMC4206198.

16 — Marx B, Scuvée É, Scuvée-Moreau J, Seutin V, Jouret F. Mécanismes de l'effet diurétique de la caféine [Mechanisms of caffeine-induced diuresis]. Med Sci (Paris). 2016 May;32(5):485-90. French. doi: 10.1051/medsci/20163205015. Epub 2016 May 25. PMID: 27225921.

17 — Willson C. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study. Toxicol Rep. 2018 Nov 3;5:1140-1152. doi: 10.1016/j.toxrep.2018.11.002. PMID: 30505695; PMCID: PMC6247400.

18 — Jones AW. Review of Caffeine-Related Fatalities along with Postmortem Blood Concentrations in 51 Poisoning Deaths. J Anal Toxicol. 2017 Apr 1;41(3):167-172. doi: 10.1093/jat/bkx011. PMID: 28334840.

19 — Jagim AR, Harty PS, Fischer KM, Kerksick CM, Erickson JL. Adverse Events Reported to the United States Food and Drug Administration Related to Caffeine-Containing Products. Mayo Clin Proc. 2020 Aug;95(8):1594-1603. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.02.033. PMID: 32753134.

20 — Thomson BM, Campbell DM, Cressey P, Egan U, Horn B. Energy drink consumption and impact on caffeine risk. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2014;31(9):1476-88. doi: 10.1080/19440049.2014.940608. Epub 2014 Jul 30. PMID: 25010189.

21 — Thomson BM, Campbell DM, Cressey P, Egan U, Horn B. Energy drink consumption and impact on caffeine risk. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2014;31(9):1476-88. doi: 10.1080/19440049.2014.940608. Epub 2014 Jul 30. PMID: 25010189.

22 — Do different genotypes influence the effect of caffeine? https://examine.com/supplements/caffeine/faq/do-different-genotypes-influence-the-effect-of-caffeine/PMC6485702.