Замісна гормональна терапія. Чи можна замістити собі гормони?

Медичний дисклеймер: Цей матеріал жодним чином не є заміною професійної медичної консультації. Рішення про початок, продовження або припинення будь-якого лікування, включно із замісною гормональною терапією (ЗГТ), повинно прийматися виключно у співпраці з вашим лікарем, з урахуванням вашого анамнезу, симптомів та життєвих обставин. Інформацію у цій статті наведено виключно із метою підвищення обізнаності щодо ЗГТ, а також висвітлення сучасних рекомендацій щодо її показань та протипоказань.

Семантичний дисклеймер: Українською часто можна зустріти два варіанти перекладу англійського терміну hormone replacement therapy (HRT): "гормонозамісна терапія” та "замісна гормональна терапія”. Оскільки я не філологиня, вони мені, як сказала би Фібі із серіалу “Друзі”, потето-потато. Схоже, в українській поки немає чітко усталеного варіанту скорочення, тому важливо наголосити, що ГЗТ та ЗГТ — це не різні види терапії, це різні способи перекладу.

“Гормонозамісна терапія”, і відповідно абревіатура “ГЗТ”, — це переклад дуже тісний до оригіналу, комусь так може бути зручніше. Проте за правилами скорочення складних слів, українською варіант "замісна гормональна терапія”, тобто “ЗГТ” виглядає трохи логічнішим: у складних словах, що складаються із 4 і більше частин, зазвичай скорочується друга частина, а перша лишається повністю. Тому в цій статті я обрала конвенцію, що спирається на українські правила.  

Якщо ви спершу хочете прояснити для себе, що таке менопауза та на що й коли чекати тим, у кого вона буде, то вам спершу сюди.

Оскільки флуктуації естрадіолу — в епіцентрі подій, повʼязаних із менопаузою, цілком очікувано, що в якийсь момент у когось виникло закономірне питання: “А чи можна тоді стабілізувати рівень естрогену в жіночому тілі зовнішніми способами? Ну типу як замістити його?” Виявилося, що можна спробувати, але є нюанси.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) викликає багато суперечливих думок та запитань у жінок, які переживають менопаузу. Попри те, що ЗГТ існує вже майже століття, навколо неї досі панує чимало міфів та непорозумінь. У цій статті ми розглянемо історію ЗГТ, дослідження її ефективності та безпеки, сучасні рекомендації щодо її застосування, а також розвіємо деякі поширені хибні уявлення. 

Відкриття “еліксиру молодості”

“Потужність цих кристалів така велика, що одного грама вистачить, аби відновити статевий цикл у більш ніж дев'яти мільйонів щурів”! 

Так відреагував Фуллер Олбрайт у 1929 році, коли Едвард Дойзі представив своє відкриття естрону на міжнародному конгресі. Дойзі співпрацював із репродуктивним фізіологом Едгаром Алленом, який досліджував фолікулярну рідину з яєчників свиней, аби зрозуміти її вплив на репродуктивну систему. Саме з цієї рідини Дойзі виділив і кристалізував естрон. У цей час німецький хімік Адольф Бутенандт, почувши про результати Дойзі, незалежно провів аналогічні дослідження та поспішив опублікувати свої результати першим. Це принесло йому Нобелівську премію. (Не переживайте, Дойзі також отримав Нобеля, але пізніше — за відкриття вітаміну K. Та це вже зовсім інша історія.) [15].

Пізніше, у своєму бестселері “Фемінна навічно” американський гінеколог Робер Уілсон напише, що менопауза є:

“серйозною, болісною та часто виснажливою хворобою”. 

Якщо цього замало, то тримайте наступне твердження пана Уілсона:

"Усі жінки після менопаузи — кастрати”. 

Дуже “славна” риторика, але, відповідно до вищевказаного містера, у жінок є надія, адже завдяки ЗГТ: 

“груди та статеві органи жінки не зів’януть. Вона стане набагато приємнішою в спілкуванні та не перетвориться на нудну й непривітну людину” [16].

Пан Роберт та його книга

Після виходу книги Уілсона продажі препаратів ЗГТ упродовж кількох років зросли вчетверо. Пізніше зʼясувалося, що автор “Фемінної навічно”, скажімо так, отримав письменницьку стипендію від однієї із фармацевтичних компанії, що виробляли медикаменти для ЗГТ [16]. Сказати, що все це було мінімально етично та максимально мізогіністично — це нічого не сказати, але вже зроблено, що зроблено. 

Першим продуктом на основі естрогену, що вийшов на ринок був Premarin. Його рекламували не лише як “ліки” від менопаузи, а ще й як “джерело молодості”. Тогочасні копірайтери, мабуть, славно тоді розважилися, хоча зараз дивитися на кампанії Премарину доволі сумно:

Копірайтери, мабуть, славно розважилися, створюючи кампанії для Премарину. Цікаво, чи була в команді креаторів хоч одна жінка.

Ось він — “справжня жертва” “естрогенової недостатності”: нещасний чоловік, що мусить проходити через жах того, що шарм його партнерки “втрачено, а золоті дні її жіночності безповоротно минули”. Із Премарином, бо, звісно, як же без нього, його жінка стане “знову приємною для спільного життя” [16].

“Закриття” “еліксиру молодості”

Премарин, який випускала Wyeth Pharmaceuticals (що тепер належить компанії Pfizer), швидко став у Штатах національним бестселером серед естрогенових препаратів. До 1992 року він був препаратом номер один за кількістю призначень у США: його річні продажі перевищували 1 мільярд доларів [1].

Проте 9 липня 2002 року на замісній гормональній терапії зʼявиться пляма, від якої вона відтиратиметься до наших днів. Тоді на весь світ пролунав скандал, у центрі якого було велике дослідження — “Ініціатива жіночого здоровʼя” (Women’s Health Initiative або скорочено WHI). Команда WHI зробила шокуючу заяву, що дослідження достроково (на три роки раніше запланованого терміну) припиняється через небезпеку для учасниць, які отримували терапію. Варто зазначити, що це був небувалий за своїми масштабами та амбіціями проєкт: програма була розпочата на початку 90-х та фінансувалася державою. У ній взяли участь майже 160 тисяч жінок пострепродуктивного віку. І все мало надзвичайно добру та ґрунтовну мету — надати нарешті науково підтверджені докази того, чи є масове призначення ЗГТ виправданим, особливо із точки зору профілактики серцево-судинних захворювань: у дослідженні порівнювався прийом естрогенових пігулок із прогестероном або без нього — із плацебо [1]. 

У цьому дослідженні, ЗГТ виявилася “надто небезпечною” для здоров’я учасниць: жінки, що приймали гормони, замість очікуваного зменшення проблем із серцем, отримали більше проблем, аніж ті, хто приймав плацебо. Також у контрольній групі підвищився ризик інсульту, утворення тромбів і раку молочної залози. Зріс навіть ризик розвитку деменції. І ключове тут — “у цьому дослідженні”, бо після кількох десятків років розслідувань того, що ж там пішло не так, стало ясно, що тестувалися не ті, що треба препарати, і при тому — не на тій, що треба піддослідній групі [1]. Що ж пішло не так? Наразі нам відомо про щонайменше три системних причини: 

1) комбінація гормонів у терапії;

2) вік початку терапії;

3) тип гормонального “коктейлю” та його спосіб доставки до систем тіла.

Розберемося із кожним із факторів окремо.

По-перше, ключовим для визначення формули ЗГТ для конкретної жінки буде наявність у неї матки. У наші дні якщо у вас є матка, вам призначать так звану двогормональну або комбіновану терапію, у якій присутні естроген і прогестерон. Естроген самостійно може підвищити ризик раку матки, тоді як прогестерон знижує цей ризик. Якщо ж у вас була гістеректомія (видалення матки), то прогестерон зазвичай не потрібен. У цьому випадку стандартна практика — призначати лише естроген.

Цікаво, що в “Ініціативі жіночого здоровʼя” підвищений ризик раку молочної залози спостерігався лише у жінок, які отримували естроген-прогестинову терапію. Чисто естрогенова терапія, навпаки, показала зниження кількості випадків раку молочної залози на 22% [17]. Проте медіа підхопили страшний заголовок про розвиток раку, і ніхто там сильно не копався у деталях. У суспільстві так і зависла паніка щодо будь-яких типів ЗГТ. Сьогодні у нас, на щастя, є більш точне розуміння того, за яких умов і коли цей ризик може існувати [1], і це нас приводить до нашого “по-друге”.

Отже, по-друге, на даний момент очевидно, що ефективність та безпечність ЗГТ залежать від часу її початку (це в англомовних джерелах називають the "timing hypothesis” — “гіпотеза вчасності”). ЗГТ працює найкраще, якщо вона розпочата хронологічно близько менопаузи, коли організм ще гарно відгукується на естроген. Якщо почати її приймати через тривалий час після менопаузи, вона може втратити свої корисні ефекти та потенційно завдати шкоди. Це пояснює, чому ЗГТ може бути хорошою ідеєю для жінок у п’ятдесят, проте може не мати бажаного ефекту або бути контрпродуктивною та навіть відверто небезпечною для жінок у сімдесят [18].

Дослідники WHI на момент старту “Ініціативи” не знали про цю особливість. Механізми роботи естрогену в організмі та мозку жінки були відкриті лише через кілька років після початку дослідження, а гіпотезу вчасності сформулювали ще десять років по тому. Як це часто буває в дослідженнях, рішення включити до вибірки жінок віком 60+ було прийняте з урахуванням статистичних міркувань. WHI було розроблено насамперед для перевірки ефективності ЗГТ у запобіганні серцево-судинних захворювань, але тривалість випробування становила лише 8–9 років. Оскільки серцеві напади та інсульти зазвичай виникають після менопаузи, єдиним способом визначити, чи може ЗГТ запобігти цим проблемам, було включити до дослідження жінок, які вже досягли зони ризику [1]. Так піддослідними сталі ті, хто, звісно, не повинен був отримувати ті препарати. Крім того, усі вони отримували пігулки, а, як виявилося, це не завжди найкращий спосіб доставки гормонів, і про це — наше “по-третє”.

І, зрештою, по-третє, ще однією проблемою дослідження WHI, про яку не було відомо, доки не спробували, було те, що різні формулювання та способи доставлення естрогену, виявляється, можуть мати різні ефекти. На сьогодні основні типи естрогену для ЗГТ — це:

• кон’юговані кінські естрогени (саме цей варіант використовувався у WHI) — доволі кінська, у цілком прямому сенсі, доза естрогену із понад десятьма різними формами цього гормону, переважно естрону, а також меншої кількості естрадіолу; цей препарат виготовляється із сечі вагітних кобил; 

• мікронізований естрадіол, що також відомий як біоідентичний естроген; його зазвичай отримують із ямсу, молекули якого модифікують, допоки вони не стануть ідентичними до естрадіолу, що виробляється яєчниками [1]. 

Цікаві дослідження наразі тривають із так званими “дизайнерськими естрогенами”. Ці сполуки відомі як “СЕРМ” — селективні модулятори естрогенових рецепторів (SERM, selective estrogen receptors modulators). Вони можуть блокувати небажані ефекти естрогену в одних частинах тіла, водночас імітуючи або посилюючи його дію в інших: на те вони й "селективні” [1]. Команда науковців на чолі із дослідницею Робертою Брінтон, зокрема, розробили СЕРМ для мозку. Він називається фітоСЕРМ (PhytoSERM), що, як говорить назва, означає, що естроген отримано з рослин. Ця формула була створена для вибіркового постачання естрогену до мозку, при цьому залишаючись неактивною або навіть блокуючою в репродуктивних тканинах, тобто вона не підвищує ризик раку молочної залози чи матки. Це свого роду рослинний варіант естрогену із “GPS-ом” для голови: він оминає репродуктивні органи, спрямовуючи всі переваги естрогену безпосередньо до мозку. Кілька років тому стартувало клінічне дослідження із рандомізованим плацебо-контрольованим дизайном, мета якого — перевірити ефективність фітосермів для підтримки енергетичного балансу мозку та когнітивних функцій у жінок у перименопаузі та ранній менопаузі. Дослідники сподіваються, що ця формула естрогену виявиться корисною не лише для усунення симптомів менопаузи, а й для додаткового захисту мозку, зокрема від деменції. (Результати дослідження очікуються близько 2025 року.) [1, 20] 

Проте поки фітоестрогени проходять через непростий шлях рандомізованих контрольних досліджень, у нас наразі є два основних варіанти — кон’юговані кінські естрогени та мікронізований естрадіол. І їх, для досягнення системного ефекту на організм, можна в організм доставити двома способами: перорально, тобто у вигляді таблетки через рот, або трансдермально, тобто у вигляді кремів, гелів, патчів та спреїв — через шкіру [1]. 

У дослідженні WHI естроген (кінський) приймався у високих дозах і завжди перорально, у вигляді таблеток. Цей спосіб доставки передбачає його метаболізацію через печінку, що вимагає більших доз та може створювати додаткові ускладнення перед тим, як він почне діяти. Деякі дослідження показали, що пероральний (мікронізований) естрадіол може бути безпечнішим за пероральний кон’югований кінський естроген [1, 19]. Ба більше, жінкам із середнім або підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань або тромбозів рекомендують трандермальні естрогени (хоча докази щодо більшої безпеки трандермальних естрогенів поки базуються на спостереженнях та менших дослідженнях, там ще нема ґрунтовних рандомізованих контрольних даних) [1, 19].

Варто зазначити, що системна ЗГТ відрізняється від локальної естрогенної терапії, що, як передбачає назва, має місцеву (локальну) дію. Так, низькі дози естрогену, у вигляді кремів, супозиторіїв, гелів або вагінальних кілець, іноді використовуються для того, аби зарадити вагінальним симптомам менопаузи, таким як сухість, подразнення та біль [1].

І це все тільки естроген, а ми памʼятаємо, що за умови наявності матки, у формулі ЗГТ обовʼязково має бути ще й прогестерон. Тип прогестерону також може мати значення. Це може бути прогестин — синтетична форма гормону, або мікронізований (біоідентичний) прогестерон, що отримується із природних джерел. У дослідженнях “Ініціативи” застосовувався прогестин, а саме ацетат медроксипрогестерону, що має свою проблемну історію. Є підстави вважати, що він хоч і знижував ризик раку матки, однак міг бути при тому фактором підвищеного ризику раку молочної залози. Це не означає, що він був єдиною причиною, але сучасні формулювання ЗГТ його зазвичай не використовують. Натомість більшість лікарів призначають жінкам мікронізований прогестерон, який, як і згаданий вище естрадіол, є молекулярною копією природного прогестерону. Наразі існує мало доказів того, що комбінація біоідентичного естрогену та прогестерону підвищує ризик раку молочної залози. Наостанок, на відміну від естрогену, який можна вводити різними способами, прогестерон зазвичай призначається перорально [1].

Якщо вам від усієї цієї навали технічних деталей трошки аж запаморочилося, будь ласка, не панікуйте. Памʼятайте про те, що рішення про те, чи потрібна вам  — у вашій конкретній менопаузі ЗГТ або будь-які інші негормональні медикаменти, вам має допомогти прийняти кваліфікований ендокринолог(иня), що прочитав(ла) більше, ніж одну статтю про особливості підтримки жінок у пери- та постменопаузі.

Остання рекомендація щодо застосування ЗГТ від Північноамериканського товариства із менопаузи (North American Menopause Society) звучить наступним чином: 

“Більшість здорових жінок віком до 60 років або протягом 10 років після останньої менструації, які відчувають неприємні симптоми, можуть без побоювань приймати гормональну терапію в період менопаузи, якщо використовують естроген окремо або в комбінації із прогестероном.” [21]

Якщо, наприклад, для полегшення стійких симптомів менопаузи або проблем із якістю життя, є намір почати системну ЗГТ після 60 років або більше ніж через десять років після менопаузи, професійні товариства рекомендують використовувати низькі дози гормонів, бажано в трансдермальній формі. У разі відсутності рідкісних протипоказань локальну терапію (вагінальний естроген) можна починати використовувати в будь-якому віці [22].

Показання та протипоказання для ЗГТ

Як ми вже побачили, ЗГТ має непростий механізм дії, який при тому був уточнений у процесі непростої історії тестувань. Зараз ми знаємо, що гормональна терапія не відкриває в лоні жінки фонтан вічної молодості, і може навіть попсувати той фонтан, що вже є, якщо буде некоректне формулювання й при тому доставлене запізно й не тим шляхом, що треба. ЗГТ не повертає жінці її оваріальний резерв, не усуває зморшки та взагалі не має впливу на те, що про жінку думає її партнер. Проте вона — чудовий інструмент, що за умови розумного та обережного поводження, може значно покращити якість життя в процесі переходу до пострепродуктивної його фази. Як саме? 

Для жінок, що відповідають медичним критеріям, ЗГТ не лише рекомендується, але й схвалена Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) за наявності наступних симптомів:

• вазомоторні симптоми; ЗГТ залишається найефективнішим першим вибором для полегшення помірних та тяжких вазомоторних симптомів менопаузи, таких як припливи та нічна пітливість;

• генітально-сечові симптоми; ідеться про сухість, печіння та подразнення у вагінальній області, біль і недостатнє зволоження під час статевої активності, а також нетримання сечі, гіперактивний сечовий міхур і рецидивуючі інфекції сечовивідних шляхів. Найкращим лікуванням є низькодозований вагінальний естроген у вигляді кремів, таблеток, кілець і м’яких гелевих вагінальних капсул (який можна застосовувати в будь-якому віці, бо це локальна терапія);

• профілактика остеопорозу; ЗГТ довела свою ефективність у запобіганні втрати кісткової маси та зменшенні ризику переломів у жінок без остеопорозу. Зауважте, що ЗГТ не лікує остеопороз: якщо його вже діагностовано, кращими будуть інші медикаменти [22, 3].

Хоча ЗГТ наразі не схвалена для лікування інших симптомів менопаузи, багато лікарів все одно призначають її при порушеннях сну, депресивних симптомах (особливо якщо жінка не має в анамнезі клінічної депресії), а також аби зарадити "мозковому туманові" та забудькуватості [1]. 

‼️ Протипоказаннями до системної гормональної терапії наразі є [1]:

• вагітність;

• аномальна вагінальна кровотеча;

• активні захворювання печінки;

• неконтрольований високий кров’яний тиск;

• відомий або підозрюваний гормонозалежний рак, наприклад, рак молочної залози;

• поточне лікування раку молочної залози;

• активна або недавня артеріальна тромбоемболічна хвороба;

• попередній або поточний венозний тромбоемболізм;

• попереднє або поточне захворювання коронарних артерій, ішемічна хвороба серця, інсульт чи інфаркт міокарда.

Незалежно від того, показана чи навпаки протипоказана жінці ЗГТ, важливо розуміти, що вона, як чітко повідомляє назва всього лише — терапія. Жодна терапія не замінить стиль життя: не почне за вас їсти в достатній кількості багаті на клітковину й антиоксиданти овочі й фрукти, регулярно тренуватися (особливо стрибати й віднімати важкі предмети) та ефективно відновлюватися. 

Так, ЗГТ для багатьох жінок — якщо її почати не запізно та за умови вдалої комбінації препаратів з урахуванням індивідуальних факторів — може бути ефективним способом полегшити симптоми менопаузи та запобігти багатьом хворобам. Утім, ЗГТ — не панацея від старіння: жодні ліки не замінять рух, сон, адекватне харчування та вміння відстоювати власні кордони. І не полінуюся повторити, що рішення про початок, продовження чи припинення ЗГТ завжди має прийматися у тісній співпраці жінки та її лікаря на основі інформованої згоди та актуальних наукових даних. Сподіваюся, ця стаття допоможе краще підготуватися до розмови із лікарем на тему використання ЗГТ.

Подякувати за цей матеріал

Якщо ви хочете ґрунтовно розібратися із тим, як користуватися своїм тілом, у тому числі в період пери- та постменопаузи, запрошую вас на курс "Інструкція до мʼязів". У ньому ми детально розбираємо — що, як та головне навіщо робити із власними мʼязами.

Хочу бути в курсі

Джерела:

1 — Mosconi, Lisa. The Menopause Brain: New Science Empowers Women to Navigate the Pivotal Transition with Knowledge and Confidence. Penguin Publishing Group

2 — Robert H. Shmerling, MD, Why men often die earlier than women. HARVARD HEALTH BLOG. June 22, 2020. https://www.health.harvard.edu/blog/why-men-often-die-earlier-than-women-201602199137

3 — Sims, Stacy. Menopause 2.0: Menopause for Active Women. Online Course. Stacy T. Sims, PhD, 2025.

4 — Draper, C.F., Duisters, K., Weger, B. et al. Menstrual cycle rhythmicity: metabolic patterns in healthy women. Sci Rep 8, 14568 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-32647-0

5 — Alan A. Cohen, “Female Post-Reproductive Lifespan: A General Mammalian Trait,” Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society 79, no. 4 (2004): 733–50.

6 — Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution. 1957;11:398–411. (from Herndon JG. The grandmother effect: implications for studies on aging and cognition. Gerontology. 2010;56(1):73-9. doi: 10.1159/000236045. Epub 2009 Sep 3. PMID: 19729883; PMCID: PMC2874731.)

7 — Hawkes, K., et al. (1998). Grandmothering, menopause, and the evolution of human life histories. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 95: 1336–39.

8 — Mattern, S. (2019). The Slow Moon Climbs: The Science, History, and Meaning of Menopause. Princeton University Press.

9 — Lotte Hvas, “Positive Aspects of Menopause: A Qualitative Study,” Maturitas 39, no. 1 (2001): 11–17.

10 — Katherine E. Campbell, Lorraine Dennerstein, Mark Tacey, and Cassandra E. Szoeke, “The Trajectory of Negative Mood and Depressive Symptoms over Two Decades,” Maturitas 95 (2017): 36–41. (from Mosconi, Lisa. The Menopause Brain: New Science Empowers Women to Navigate the Pivotal Transition with Knowledge and Confidence. Penguin Publishing Group)

11 — Social Issues Research Centre, “Jubilee Women. Fiftysomething Women—Lifestyle and Attitudes Now and Fifty Years Ago,” https://www.yumpu.com/en/document/read/45114468/jubilee-women-social-issues-research-centre/9

12 — O'Brien E, Konrath SH, Grühn D, Hagen AL. Empathic concern and perspective taking: linear and quadratic effects of age across the adult life span. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2013 Mar;68(2):168-75. doi: 10.1093/geronb/gbs055. Epub 2012 Aug 3. PMID: 22865821.

13 — James K. Rilling, Amber Gonzalez, and Minwoo Lee, “The Neural Correlates of Grandmaternal Caregiving,” Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 288, no. 1963 (2021): 20211997.

14 — Gallicchio, Lisa PhD1,2,3; Miller, Susan R. ScD4; Kiefer, Judith MS, RN4; Greene, Teresa4; Zacur, Howard A. MD, PhD4; Flaws, Jodi A. PhD5. Risk factors for hot flashes among women undergoing the menopausal transition: baseline results from the Midlife Women's Health Study. Menopause 22(10):p 1098-1107, October 2015. | DOI: 10.1097/GME.0000000000000434 

15 — Santen, R., & Simpson, E. (2019). History of Estrogen: Its Purification, Structure, Synthesis, Biologic Actions, and Clinical Implications.. Endocrinology, 160 3, 605-625 . https://doi.org/10.1210/en.2018-00529.

16 — Bezzant, N. (2022, January 18). ‘She will not become dull and unattractive’: The charming history of menopause and HRT. The Guardian. Retrieved from https://www.theguardian.com/world/2022/jan/18/she-will-not-become-dull-and-unattractive-the-charming-history-of-menopause-and-hrt

17 — LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, Aragaki AK, Johnson KC, Martin L, Margolis KL, Stefanick ML, Brzyski R, Curb JD, Howard BV, Lewis CE, Wactawski-Wende J; WHI Investigators. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA. 2011 Apr 6;305(13):1305-14. doi: 10.1001/jama.2011.382. PMID: 21467283; PMCID: PMC3656722.

18 — Roberta Diaz Brinton, “The Healthy Cell Bias of Estrogen Action: Mitochondrial Bioenergetics and Neurological Implications,” Trends in Neurosciences 31, no. 10 (2008): 529–37.

19 — Shufelt CL, Manson JE. Menopausal Hormone Therapy and Cardiovascular Disease: The Role of Formulation, Dose, and Route of Delivery. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Apr 23;106(5):1245-1254. doi: 10.1210/clinem/dgab042. PMID: 33506261; PMCID: PMC8063246.

20 — Brinton, R. E. (Project Leader). PhytoSERM Efficacy to Prevent Menopause Associated Decline in Brain Metabolism and Cognition: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase 2 Clinical Trial (Project Number 1R01AG075122-01). University of Arizona.

21 — University of Virginia Health System. (2022, September 1). Data on cancer risk from hormone therapy 'reassuring,' menopause experts say. Retrieved from https://www.sciencedaily.com/releases/2022/09/220901123456.htm

22 — Faubion, Stephanie S. MD, MBA, FACP, NCMP; Crandall, Carolyn J. MD, MS, MACP, NCMP, FASBMR; Davis, Lori DNP, FNP-C, NCMP; El Khoudary, Samar R. PhD, MPH, FAHA; Hodis, Howard N. MD; Lobo, Roger A. MD; Maki, Pauline M. PhD; Manson, JoAnn E. MD, DrPH, MACP, NCMP; Pinkerton, JoAnn V. MD, FACOG, NCMP; Santoro, Nanette F. MD; Shifren, Jan L. MD, NCMP; Shufelt, Chrisandra L. MD, MS, FACP, NCMP; Thurston, Rebecca C. PhD, FABMR, FAPS; Wolfman, Wendy MD, FRCSC, FACOG. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 29(7):p 767-794, July 2022. | DOI: 10.1097/GME.0000000000002028 

23 — Mary Jane Minkin, “Menopause: Hormones, Lifestyle, and Optimizing Aging,” Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 46, no. 3 (2019): 501–14.

24 — Ayers B, Forshaw M, Hunter MS. The impact of attitudes towards the menopause on women's symptom experience: a systematic review. Maturitas. 2010 Jan;65(1):28-36. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.10.016. Epub 2009 Dec 1. PMID: 19954900.